Trabalho realizado há quase 50 anos por Elson Longo e Federico Peradejordi utilizou cálculos de estrutura eletrônica e análise conformacional para propor um modelo molecular de ação de agentes esquistossomicidas
Muito antes da consolidação das ferramentas computacionais atualmente utilizadas na descoberta e no desenvolvimento de medicamentos, pesquisadores brasileiros já aplicavam conceitos de química quântica para tentar compreender, em nível molecular, como determinados compostos poderiam atuar contra parasitas.
Um exemplo pioneiro desse tipo de abordagem foi desenvolvido no início da década de 1980 pelo químico brasileiro Elson Longo, então vinculado à Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), em colaboração com o físico-químico espanhol Federico Peradejordi, do Centre de Mécanique Ondulatoire Appliquée, ligado ao Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), na França.
O trabalho tinha como foco a esquistossomose e procurava estabelecer relações entre a estrutura molecular de compostos esquistossomicidas e seu modo de ação sobre o Schistosoma mansoni, espécie de verme responsável pela doença no Brasil.
Uma das contribuições dessa pesquisa foi a proposição de um modelo molecular para explicar a ação de derivados e homólogos do Mirasan, utilizando informações sobre estrutura, conformação molecular e distribuição eletrônica.
A pesquisa resultou, em 1982, no capítulo “On the Pharmacophore and Mode of Action of Some Schistosomicidal Agents. Conformational Aspect”, de autoria de Federico Peradejordi e Elson Longo, publicado no livro Quantum Theory of Chemical Reactions, volume 3, nas páginas 135 a 149, Springer Nature. O capítulo aparece na seção dedicada às aplicações da química quântica à farmacologia.
No ano seguinte, os pesquisadores publicaram em Química Nova o trabalho “Contribuição ao modo de ação dos homólogos e derivados do Mirasan”, no qual apresentaram de forma mais detalhada a relação entre as características estruturais dos compostos e o possível mecanismo de ação contra o parasita. O artigo foi publicado no volume 6, número 4, de 1983, nas páginas 129 a 131.
Uma hipótese molecular para o mecanismo de ação
A publicação de 1983 deixa explícito o ponto central da hipótese desenvolvida pelos pesquisadores. Depois de analisar os compostos derivados e homólogos do p-hidroximetil Mirasan (PHM), o artigo afirma que a melhor hipótese disponível naquele momento atribuía o mecanismo de ação dessas substâncias ao bloqueio dos sítios receptores da acetilcolina.
A hipótese estava relacionada ao conhecimento de que a acetilcolina atua como neurotransmissor responsável pelo controle dos movimentos musculares do organismo. Segundo o modelo discutido no trabalho, o bloqueio desses receptores provocaria a paralisia dos órgãos musculares que mantêm o verme fixado às paredes das veias mesentéricas.
Como consequência, os parasitas perderam a capacidade de permanecer aderidos nesses locais e seriam transportados pela corrente sanguínea em direção ao fígado. No fígado, sem conseguir se alimentar ou manter sua biologia reprodutiva e metabólica adequada, o esquistossoma é isolado, atacado pelo sistema imunológico do hospedeiro e morre. Esse modelo teórico e computacional foi posteriormente referendado experimentalmente pelo químico italiano D. Ciola e por outros pesquisadores experimentais e teóricos da área de química medicinal, que confirmaram a correlação entre a densidade eletrônica dos compostos, o bloqueio colinérgico específico do verme e a sua consequente paralisia e eliminação biológica.
Assim, o estudo não se limitava a comparar a atividade de diferentes moléculas. Os pesquisadores procuravam estabelecer uma explicação em escala molecular para a atividade observada experimentalmente.
É importante, contudo, preservar a natureza científica da afirmação: tratava-se de uma hipótese de mecanismo de ação proposta pelos autores, construída a partir das evidências disponíveis e dos estudos de estrutura-atividade, e não de uma demonstração experimental de todas as etapas do mecanismo.
Da estrutura molecular ao receptor
Um dos aspectos mais interessantes do trabalho é a tentativa de transformar informações químicas sobre as moléculas em um modelo de interação com o receptor do parasita.
Os autores observaram que os derivados e homólogos do PHM compartilhavam elementos estruturais importantes, entre eles um núcleo benzênico, um substituinte hidroximetila e um grupo relacionado à etilenodiamina.
A partir da análise conformacional, os pesquisadores procuraram identificar quais características geométricas e eletrônicas poderiam ser comuns às moléculas biologicamente ativas.
A publicação apresenta, inclusive, uma representação esquemática das características essenciais do sítio receptor do esquistossoma, ao lado das estruturas químicas dos principais compostos derivados e homólogos do Mirasan.
Na análise dos dados, os autores identificaram características consideradas importantes para a ligação ao receptor, envolvendo a posição do nitrogênio terminal da cadeia alifática, uma região positiva associada a esse nitrogênio, uma área destinada a interações do tipo Van der Waals e uma região negativa relacionada ao grupo hidroximetila e ao grupo eletronegativo.
Essa análise permitia comparar diferentes moléculas não apenas pela fórmula química, mas também pela geometria tridimensional e pela distribuição de cargas, elementos fundamentais para compreender como uma molécula poderia reconhecer e interagir com uma estrutura biológica.
O papel da química quântica
Para investigar essas características, os pesquisadores recorreram a métodos de química quântica e cálculos de estrutura eletrônica.
O estudo comparativo das possibilidades conformacionais dos principais derivados do Mirasan foi realizado utilizando, entre outras ferramentas, o método CNDO/2. O objetivo era analisar a orientação espacial da cadeia etilenodiamino e do grupo hidroximetila em relação ao núcleo benzênico.
Esse tipo de abordagem era particularmente inovador porque permitia investigar propriedades moleculares que não eram diretamente observáveis apenas por métodos experimentais convencionais.
A análise computacional ajudava a responder perguntas que permanecem centrais na química medicinal: quais características uma molécula precisa apresentar para reconhecer determinado alvo biológico? Quais grupos químicos são essenciais? Qual deve ser sua orientação espacial? Como a distribuição eletrônica interfere na interação?
Essas questões estão na base do conceito de farmacóforo, utilizado para representar as características estruturais e eletrônicas consideradas necessárias para que uma molécula exerça determinada atividade biológica.
Uma abordagem pioneira para a química medicinal
Vista em perspectiva histórica, a pesquisa de Peradejordi e Longo se insere em um período em que os recursos computacionais disponíveis eram muito mais limitados do que os atuais.
Mesmo assim, os pesquisadores procuraram utilizar cálculos de estrutura eletrônica e análise conformacional para investigar uma questão essencial da química medicinal: a relação entre estrutura molecular e atividade biológica.
A abordagem antecipava uma linha de investigação que posteriormente ganharia grande importância na química medicinal e no desenvolvimento racional de fármacos, com o emprego crescente de modelagem molecular, relações quantitativas estrutura-atividade (QSAR), métodos computacionais e, mais recentemente, inteligência artificial.
No trabalho de 1983, os próprios autores relacionaram os resultados teóricos às observações experimentais e argumentaram que as características conformacionais e estruturais poderiam ajudar a explicar a atividade dos compostos esquistossomicidas.
Uma ponte entre química, física e biologia
O estudo também é representativo da trajetória científica de Elson Longo, marcada pela integração entre química, física, ciência dos materiais e métodos computacionais.
A colaboração com Peradejordi aproximou a química quântica de um problema de interesse biomédico: compreender a ação de moléculas contra um organismo parasitário.
Quase meio século depois, a lógica permanece atual. A identificação de um possível farmacóforo, a análise da conformação das moléculas, a distribuição de cargas e o estudo das interações com um receptor constituem etapas que continuam presentes em estratégias modernas de descoberta e otimização de candidatos a fármacos.
A diferença está na escala dos recursos disponíveis. Atualmente, computadores de alto desempenho, bancos de dados moleculares, simulações sofisticadas, inteligência artificial e métodos avançados de análise permitem realizar investigações que seriam praticamente inviáveis com os recursos computacionais existentes nos anos 1980.
O trabalho de Peradejordi e Longo mostra, portanto, não apenas uma tentativa de compreender a ação de compostos contra a esquistossomose, mas também um exemplo histórico da aplicação precoce da química quântica e da modelagem molecular a um problema de química medicinal.
“A teoria auxiliou e deu ideia há quase 50 anos”
Ao refletir atualmente sobre aquele trabalho e sobre a evolução das ferramentas utilizadas na pesquisa científica, Elson Longo destaca a importância da integração entre teoria e experimentação.
“Quase meio século depois nós temos um equipamento que custa bilhões dando os caminhos para novos tipos de fármacos e como combater doenças graves que existem em nosso país. A teoria auxiliou e deu ideia há quase 50 anos mostrando que nós temos que associar o experimental e o teórico para avançarmos muito mais e com mais certeza e segurança na resolução de problemas de doenças parasitárias no nosso país.”
A declaração reforça um aspecto central da trajetória dessa pesquisa: a utilização da teoria não como substituta da experimentação, mas como uma ferramenta capaz de orientar hipóteses, indicar caminhos e ampliar a capacidade de interpretação dos resultados experimentais.
Quase meio século depois, essa integração tornou-se ainda mais importante, com a combinação de experimentos laboratoriais, modelagem molecular, grandes volumes de dados, equipamentos de alta complexidade e novas ferramentas computacionais.
O trabalho realizado por Peradejordi e Longo nos anos 1980 pode ser visto, nesse sentido, como parte de uma trajetória que antecipou uma forma de fazer ciência hoje amplamente utilizada na busca por respostas para problemas complexos de saúde.
Artigos originais
Peradejordi, F.; Longo, E. On the Pharmacophore and Mode of Action of Some Schistosomicidal Agents. Conformational Aspect. In: Quantum Theory of Chemical Reactions, vol. 3, 1982, p. 135–149. Springer Nature.
Consultar o capítulo no Springer Nature
Peradejordi, F.; Longo, E. Contribuição ao modo de ação dos homólogos e derivados do Mirasan. Química Nova, v. 6, n. 4, 1983, p. 129–131.
